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Un mecanismo recién revelado de la acción de la ketamina sobre los canales de potasio en las neuronas podría conducir a mejorar las terapias para la depresión.
Fuente: Aurora
La ketamina, un conocido anestésico utilizado en dosis menores como droga social, fue aclamada como una «nueva esperanza para la depresión» en un artículo de portada de la revista Time en 2017.
Dos años después, la llegada del primer antidepresivo basado en la ketamina -el aerosol nasal esketamine, fabricado por Johnson & Johnson- fue aplaudida como el avance más emocionante en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo en décadas.
Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. sigue limitando el uso del spray. Se administra sobre todo a pacientes deprimidos a los que no han ayudado otras terapias. En parte porque no se conoce suficientemente el mecanismo de acción del nuevo fármaco, lo que hace temer por su seguridad.
Hoy, un estudio publicado en Neuron revela nuevos detalles sobre el funcionamiento de la ketamina, allanando el camino hacia el desarrollo de tratamientos seguros y eficaces para la depresión. La investigación se ha llevado a cabo en el Instituto Weizmann de Ciencias de Rehovot (Israel) y en el Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich (Alemania), en colaboración con el Helmholtz Zentrum de Múnich.
A pesar de que la depresión está aumentando en los países desarrollados y se cobra un alto precio en términos de sufrimiento humano y pérdidas económicas, no hubo grandes avances en el tratamiento de la depresión desde la aprobación en 1987 del antidepresivo más famoso de todos los tiempos, el Prozac. Mientras tanto, los fármacos existentes no alivian a un tercio de los pacientes deprimidos. Incluso cuando los fármacos funcionan, tardan entre cuatro y ocho semanas en hacer efecto, un retraso que puede resultar fatal en los casos de suicidio.
Esa es precisamente la razón de gran parte del entusiasmo por las terapias basadas en la ketamina: hacen que la gente se sienta mejor en cuestión de horas. Su acción antidepresiva se prolonga durante días después de que el propio fármaco haya desaparecido del organismo. Evidentemente, es la respuesta del cuerpo a la ketamina, más que la propia ketamina, la que produce el efecto deseado. Pero la naturaleza de esta respuesta no estaba clara hasta ahora.
Cuando los científicos trataron de aclarar el mecanismo de acción de la ketamina en estudios anteriores, examinaron su impacto en la expresión genética de los tejidos cerebrales. Pero no en las células cerebrales individuales. Este enfoque puede pasar por alto diferencias cruciales entre distintos tipos de células. Sin embargo, los recientes avances tecnológicos han permitido evaluar la expresión génica a un nivel de resolución sin precedentes: el de la célula individual. Estas tecnologías se emplearon en el nuevo estudio. Fue realizado por el profesor Alon Chen, antiguo director del Instituto Max Planck de Psiquiatría y actual presidente del Instituto Weizmann de Ciencias.
En este estudio, los investigadores dirigidos por el doctor Juan Pablo López trazaron un mapa de la expresión génica en miles de neuronas individuales del cerebro de ratones a los que se les había administrado una dosis de ketamina. Estas neuronas pertenecen a redes que transmiten sus señales por medio del neurotransmisor glutamato. Desde la década de 1990 se sabía que la ketamina producía sus efectos actuando sobre dichas neuronas. Esto es a diferencia de los antidepresivos más antiguos, que afectan principalmente a las neuronas influidas por la serotonina. Pero como el efecto de la ketamina persiste mucho tiempo después de abandonar el organismo, su acción no podía explicarse por el mero bloqueo de los receptores de glutamato en la superficie de las neuronas. «Queríamos aclarar la cascada molecular que desencadena la ketamina y que conduce a sus efectos antidepresivos sostenidos», dice López.
Para ello, los científicos se centraron en el hipocampo ventral. Esta es una región del cerebro que en estudios anteriores se había asociado a los efectos antidepresivos de la ketamina. Tras mapear la expresión genética de las células de esta zona del cerebro del ratón, los investigadores identificaron una subpoblación de neuronas con una firma genética característica. La ketamina había aumentado la expresión de estas neuronas de un gen llamado Kcnq2, que codifica un canal de potasio. Es decir, un túnel que se abre en la membrana celular, permitiendo el paso de iones de potasio.
«En el pasado, otros investigadores utilizaron muestras de tejidos enteros, que se componen de diferentes tipos de células. Los efectos de la ketamina en tipos de células específicos se promediaron», explica López.
A continuación, los investigadores probaron los efectos de la ketamina en combinación con un fármaco para la epilepsia, la retigabina. Es conocido por activar los canales de potasio en el cerebro. Cuando los fármacos se administraron juntos, los efectos antidepresivos de la ketamina aumentaron significativamente. «Una sola dosis de retigabina fue suficiente para amplificar y prolongar la acción antidepresiva de la ketamina en los ratones», afirma López. «No sólo eso, la ketamina produjo los mismos beneficios cuando se administró en dosis más pequeñas de lo habitual. Lo que podría ayudar a reducir sus efectos secundarios no deseados». Dado que ambos fármacos ya cuentan con la aprobación de la FDA, se abre el camino para probar su acción combinada en humanos.
Según la Organización Mundial de la Salud, la depresión afecta a casi 300 millones de personas en todo el mundo; más de 700.000 personas se suicidan cada año. Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, aún queda mucho por aprender sobre los mecanismos neuronales que subyacen a la depresión y las formas de manipular esos mecanismos con fármacos.
Al revelar un nuevo mecanismo de acción de la ketamina, el estudio podría permitir ampliar el uso de fármacos basados en ella. Esto, a su vez, podría ayudar a que estos fármacos cumplan plenamente su promesa de ofrecer una nueva esperanza para la depresión.
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