Un nuevo enfoque del Instituto Weizmann promete avanzar en la inmunoterapia contra el cáncer aumenta la tasa de proliferación de las células inmunes dirigidas al cáncer, mientras mantiene su capacidad para destruir las células cancerosas.
(Comunicado del portavoz del Instituto Weizmann de Ciencias)
La inmunoterapia cellular, una de las principales formas de tratamiento del cáncer, enrola a los “guerreros” de nuestro sistema inmunitario, nuestras células T, en la guerra contra el cáncer. Durante los preparativos para el tratamiento, los doctores toman una muestra de células T del paciente y las activan a fin de que se dividan rápidamente y formen un ejército masivo de células destructoras del cáncer que luego se inyecta nuevamente en el paciente.
Aunque el sistema inmunitario tiene un enorme potencial en la lucha contra el cáncer, el índice de éxito de dichos tratamientos, hasta ahora, ha sido limitado. Una de las razones es que después de semanas de division acelerada, las “células T guerreras” pueden ser numerosas, mas a menudo se agotan y su poder de destrucción disminuye. Investigadores del laboratorio del Prof. Benny Geiger en el Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa del Instituto Weizmann de Ciencias han desarrollado un nuevo enfoque que induce un incremento en la proliferación de las células T, mientras mantiene o incluso mejora su capacidad letal.
Geiger comenzó esta investigación hace unos 10 años, junto a su colega, el Prof. Nir Friedman, quien falleción en el año 2021. Trabajando con la Dra. Shimrit Adutler-Lieber, crearon un “nicho inmunológico sistémico”-un entorno molecular artificial, que consiste en dos proteínas que habían seleccionado cuidadosamente, inspirándose en el sistema inmunitario natural-que causaba que las células cancerígenas que crecían en este entorno, se reprodujeran más rápidamente, manteniendo aún e incluso mejorando su capacidad de destrucción.
Para promover la aplicación de sus hallazgos hacia el potencial uso de los mismos en la práctica médica, Geiger y Friedman continuaron investigando los mecanismos moleculares responsables de las propiedades singulares de su nicho inmunitario sintético.
En un nuevo estudio, publicado recientemente en la revista de Inmunoterapia del Cáncer (JITC), los investigadores examinaron dos métodos diferentes para activar las células T-con y sin la presencia del nicho inmunitario sintético-y realizaron descubrimientos que podrían tener derivaciones importantes para el futuro de la inmunoterapia celular. También participaron del estudio, que fue dirigido por la Dra. Sofi Yado del grupo Geiger, Rawan Zoabi (también del grupo Geiger), la Dra. Shlomit Reich-Zeliger del grupo Friedman y la Dra. Bareket Dassa del Departamento de Ciencias de la Vida del Instituto Weizmann.
“Nir y yo habíamos abordado este proyecto basándonos en nuestro interés compartido por la influencia del entorno tumoral sobre la actividad celular”, explica Geiger. “La contribución de Nir fue enorme, incluido el desarrollo y la aplicación de métodos y modelos computacionales a fin de rastrear la conducta de las células T individuales, mientras mi laboratorio había adquirido una gran experiencia en la caracterización de la interacción entre las células vivas y su entorno. Cuando empezamos, intentábamos encontrar la “receta” correcta para el nicho inmunitario, y decidimos buscar una combinación específica de proteínas del sistema inmunitario natural, que, al ser introducida en el nicho sintético, mejorara el rendimiento de las células T y potencialmente impulsara la eficacia de la inmunoterapia celular.
“En nuestra investigación inicial, logramos desarrollar un nicho de esta clase, pero los mecanismos moleculares que desencadenó dentro de las células inmunes, seguían siendo un misterio. El estudio actual trata sobre los procesos que tienen lugar en las células T, tras su encuentro con el nicho sintético. Brinda información sobre los procesos moleculares clave que regulan el equilibrio entre la proliferación de las células T y su capacidad de destruir eficazmente las células cancerosas”.
Las células T destructoras protegen el cuerpo escaneando “tarjetas de identidad celular” o proteínas que aparecen en las membranas celulares, lo que les permite identificar invasores externos o enemigos internos como las células cancerosas, y las destruye. A fin de responder al nicho, las células T, primero, deben ser activadas. En este nuevo estudio, los científicos compararon un activación de células T “específica”, realizada mediante la exposición a una proteína derivada de la superficie de las células cancerosas, con una activación “no específica” de las células T, que fue realizada por medio de anticuerpos que se unen a los receptores de estas células.
Los investigadores descubrieron que la tasa de division de las células T de un ratón que se sometieron a una activación no específica, fue significativamente inferior a la de las células sometidas a una activación específica. El nicho inmunitario mejoró la situación, de modo que en el pico de la etapa posterior a la activación, la población de células T aumentó de tres a cinco veces en comparación con las células T que no habían pasado por un tratamiento de nicho similar. Por consiguiente, era evidente, que el nicho inmunitario realmente contribuye a una tasa de expansión más elevada, pero el efecto de estimulación del nicho sobre el poder destructivo de las células no quedó claro.
Observando esta cuestión, los científicos señalaron que cada método de activación tenía una ventana de tiempo funcional diferente, durante la cual, las células T expuestas al nicho inmunitario proliferaban más rápidamente y conservaban sus altos niveles de letalidad. Estas ventanas temporales podrían ser importantes, a fin de seleccionar el momento óptimo para cosechar las células utilizadas en el tratamiento del cáncer.
A fin de obtener una medida cuantitativa del poder de destrucción de las células , los investigadores documentaron la batalla entre los “guerreros” del sistema inmunitario y las células cancerosas, utilizando videos de lapso de tiempo creados con un microscopio a intervalos específicos. Notaron que durante la primera fase, el poder destructivo de las células que fueron activadas no específicamente y proliferaron más lentamente, era mayor que el de las células que habían sido activadas específicamente, un hallazgo que sugería una relación inversa entre la división rápida de células T y su capacidad para destruir eficazmente las células cancerosas.
No obstante, cuatro días después de la estimulación, el nicho inmunitario sintético comenzó a tener el efecto opuesto sobre las células que fueron activadas utilizando ambos métodos. Las células activadas específicamente-que tienden a perder su poder destructivo unos cuatro días después de la activación, debido al agotamiento atribuido a su rápida tasa de división-emergieron del nicho con su capacidad letal intacta. Los científicos decidieron, por ende, que para las células T activadas específicamente, el cuarto día es la ventana óptima, en lacual las células no sólo se dividen rápidamente sino que también mantienen su elevado poder destructivo.
En contraste, en los primeros días después de la activación, las células activadas inespecíficamente tienden a dividirse lentamente, mientras manitenen una alta capacidad letal; sin embargo, el nicho, las alentaba a dividirse mucho más rápido, lo que derivó en una pérdida temporal de su capacidad letal. La ventana óptima para estas células tratadas en el nicho, sorprendentemente, fue siete días después de la activación inicial, que fue cuando su proliferación fue máxima y su potencia letal fue plenamente restaurada, después de suprimirse temporalmente durante la fase de división rápida. Esto significaba que el rendimiento de las células T y su capacidad letal eran particularmente elevados en el séptimo día.
A continuación, los investigadores exploraron los mecanismos moleculares por los cuales el nicho inmunitario afectaba la interacción entre la tasa de división y la capacidad de destrucción de las células durante las diferentes ventanas temporales óptimas. Uno de los descubrimientos fue que durante el “período de supresión”, entre los días cuatro y seis, las células estimuladas por el nicho inmunitario mantuvieron elevados niveles de componentes celulares asociados con la maquinaria destructora, sugiriendo que el sistema destructor aún estaba allí, aunque desactivado. Sólo en el séptimo día, cuando el rendimiento de las células era máximo, se dio una caída brusca en la expresión de los componentes de agotamiento cellular, y la capacidad destructora de las células fue restablecida. Las células activadas específicamente, por otra parte, desplegaron una prominencia de componentes celulares asociados con la maquinaria destructora en su ventana temporal efectiva del cuarto día.
El equipo del Weizmann obtuvo una patente sobre el nicho inmunitario, que hasta ahora se ha probado principalmente en experimentos con ratones. Entonces, luego iniciaron estudios de colaboración con investigadores de hospitales israelíes y de la industria médica, con la esperanza de explorar un sistema similar para células humanas. Durante los últimos meses, gracias a la información recopilada en sus estudios de seguimiento, han lanzado una colaboración con el MD Anderson Cancer Center de Houston, Texas, para explorar la viabilidad de utilizar el sistema en el tratamiento de pacientes.
“El tratamiendo basado en la inmunoterapia celular ha producido resultados muy promisorios, y encierra un gran potencial para combatir el cancer”, afirma Geiger. “Pero su amplia aplicabilidad y eficacia necesita un refuerzo adicional, en parte por la necesidad de hallar un equilibrio correcto entre el número de células disponibles para el tratamiento y su poder destructor. El nicho inmunitario que hemos desarrollado, puede incrementar significativamente ambos elementos. Si resulta eficaz para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer en seres humanos, podría proporcionar nuevos horizontes para pacientes que actualmente no disponen de ninguna opción de tratamiento eficaz”.