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Los investigadores esperan que esta terapia génica también pueda ser adaptada a otros tipos de epilepsias genéticas y consideran que las herramientas desarrolladas en esta investigación allanarán el camino para el desarrollo de tratamientos similares para otras enfermedades raras.
(Comunicado de la portavoz de la Universidad de Tel Aviv)
Investigadores de la Universidad de Tel Aviv, entre otras instituciones, han desarrollado una terapia génica innovadora que podría ayudar a los niños que padecen el síndrome de Dravet-una epilepsia grave del desarrollo que resulta de una amutacion no heredada de los padres, sino que se produce aleatoriamente en el feto, en un gen denominado SCN1A. El síndrome de Dravet se manifiesta como una severa aepilepsia que no es bien controlada por la medicación, junto con retrasos en el desarrollo, deterioro cognitivo y una elvada probabilidad de muerte prematura.
Como parte del estudio, un virus que transporta un gen SCN1A normal fue inyectado en el cerebro de ratones con síndrome de Dravet, y el tratamiento resultó efectivo en una diversidad de aspectos vitales: mejora de la aepilepsia, protección frente a la muerte prematura, y una significativa mejora de las capacidadaes cognitivas. Y lo más importante, es que este tratamiento fue efectivo después dela aparición de la epilepsia grave de Dravet. Según los investigadores: “Esperamos que la técnica que hemos desarrollado en el laboratorio llegue también a la clínica en el futuro y ayude a los niños con esta grave enfermedad. Además, visto y considerando que existe una semejanza entre el síndrome de Dravet y otras epilepsias raras del desarrollo, en términos de los síntomas en los pacientes y los cambios en el cerebro, esperamos que este tratamiento también pueda ayudar a otros tipos de epilpsias genéticas, y consideramaos que las herramientas que desarrollamos en esta investigacion, allanarán el camino para el desarrollo de tratamientos similares para otras particulares enfermedades”.
El estudio fue llevado a cabo bajo la direccion de la Dra. Moran Rubinstein y la estudiante de posgrado Saja Fadila, junto con Anat Masvashov, Marina Bruzel y Karen Anderson, todas ellas, de la Facultad de Medicina Sackler, de la Universidad de Tel Aviv y de la Escuela de Neurociencia Sagol de la misma universidad, y el Dr. Eric Kremer, de la Universidad de Montpellier, Francia. También participaron del estudio, Bertrand Beucher e Iria Gonzáles-Dopeso Reyes de Montpellier y otros investigadores de Francia, los Estados Unidos y España. La investigación fue publicada en la revista Journal of Clinical Investigation.
Según la Dra. Rubinstein: “El síndrome de Dravet, cuya incidencia es aproximadamente de uno en 16.000 nacimientos, es considerado relativamente común entre las raras enferemedades genéticas. Actualmente, hay en Israel aproximadamente setenta niños que padecen el síndrome de Dravet. Se trata de una grave epilepsia del desarrollo, que cocmienza con crisis inducidas térmicamente, alrededor de los seis meses de edad, y progresa después del año, a frecuentes crisis epilépticas espontáneas junto con retrasos en el desarrollo motriz y cognitivo. Los fármacos existentes para la eplepsia no ayudan suficientemente a los niños que padecen el síndrome de Dravet, quienes se hallan en un significativo riesgo de muerte prematura. Se conoce que que este grave síndrome deriva de una mutación genética que no es heredada de los padres, sino que es aleatoriamente creada en el feto en un gen denominado SCN1A. Además, la enefermedad no es característica de un determinado segmento de la población, no puede predecirse con antelación, ni puede ser descubierta durante el embarazo”.
Los investigadores agregan: “Actualmente, es habitual realizar un analisis genetico a los niños que sufren convulsiones complejas de origen térmico, alrededor de los seis meses de edad. No obstante, auanque el análisis detecte que el problema se halla en el gen SCN1A, el diagnóstico final suele darse después de que la epiepsia empeore, con la aparición de graves convulsiones espontáneas y retrasos en el desarrollo. Aunque resulta importante que el diagnostico sea precoz, frecuentemente, se retrasa, la mayoría de los niños son diagnosticados solamente a ala edad de uno o dos años, y en ocasiones, incluso más tarde”.
Las terapias genéticas desarolladas recientemente han demostrado ser efectivas en ratones con síndrome de Dravet, y algunas de ellas, incluso se encuentran ahora en la aetapa de ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, estos tratamientos han demostrado eficacia en ratones con síndrome de Dravet, solamente, cuando se administran en fases muy tempranas, incluso antes de la aparición de los síntomas. Visto y considerando que la terapia génica es un procedimiento complejo e invasivo, no será administrada a niños sin un diagnóstico seguro de síndrome de Dravet. Por consiguiente, en este estudio, nos centramos en desarrollar un tratamiento que fuera eficaz tras la aparición de las crisis, incluso a una edad relativamente tardía. Además, debido a que el síndrome también incluye retrasos en el desarrollo, buscamos desarrollar un tratamiento que aliviara tanto la epilepsia como los síntomas cognitivos”.
La Dra. Rubinstein agrega: “En terapias geneticas, es habitual utilizar virus como portadores que trasladan materiala genético normal al organismo del paciente con el fin de añadirlo al ADN dañado y permita una actividad normal. Para llo, se manipula el virus: su material genético original es eliminado para que no pueda causar enfermedades ni replicarse, y en su lugar, se introduce el gen normal correspondiente. En el caso del síndrome de Dravet, teniendo en cuenta que el gen SCN1A es muy grande, no era posible utilizar los virus comunes que se suelen emplear para este fin y se necesitaba un virus capaz de transportar y transferir genes grandes. En nuestro estudio resolvimos este eproblema utilizando un virus denominado adenovirus canino de tipo 2, como el portador del gen normal”.
Luego, los investigadores inyectraon el virus portador directamente en el cerebro de los ratones con síndrome de Dravet, con el fin de que el virus infecte las células nerviosas disfuncionales. Los investigadores explican que el tratamiento requiere la ainyeccion directaen el cerebro ya queel tamaño y las propiedades del virus no le permiten pasar a través de la barrera hematoencefalica. 31 ratones fueron tratados a la edad de tres semanas, tras la aparición de convulsiones espontaneas (equivalente a la edad de 1 0 2 años en los niños), y 13 ratones fueron tratados a la edad de cinco semanas (equivaenete aproximadamente a 6-8 años en los niños). La inyección fue suministrada en diversas zonas del cerebro, y además, un virus vacio fue inyectado en los cerebros de 48 ratones, a modo de control.
Los resultados fueron promisorios: la eficacia mas alta fue observada cuanado el tratamiento fue inyectado a las tres semanas de edad. En estos ratones, las convulsiones se interrumpieron completamente, apenas sesenta horas después de la inyección, la expectativa de vida creció enormemente y el deterioro cognitivo (diaganosticado utilizando pruebas de memoria espacial) fue totalmente reparado. Incluso en los ratones tratados a las cinco semanas de edad, se observó una mejora significativa, que se reflejó en una disminución de la actividad epiléptica, y en la protección de las crisis inducidas térmicamente. En cuanto a los ratones del grupo de control que recibieron el virus vacío, no se observó ninguna mejoria y y sufrían de los síntomas de la enfermedad igual que los ratones que no recibieron el tratamiento, y alrededordel 50% de ellos murió tempranamente, como consecuencia de la grave epilepsia. Además, el tratamiento fue aplicado a ratones sanos sin que se registraran resultados perjudiciales-una prueba de su seguridad.
Los investigadores afirman: “Nuestro tratamiento agregó un gen normal a las neuronas dañadas del cerebro, lo que fue suficiente para restaurar su funcionamiento normal. El retrno del gen normal ene su totalidad es particularmente importante para el tratamiento del síndrome de Dravet, ya que en diferentes niños la mutacion se produce en distintos sitios del gen, e inyectar un gen completo es un tratamiento uniforme adecuado para todos los pacientes con síndrome de Dravet. Además, descubrimos que el virus elegido para el propósito del estudio infecta a numerosas células cerebrales, y se propaga ampliamente, mas allá del lugara de la inyección, lo que aumenta su efectividad”.
La Dra. Rubinstein, conluye diciendo: “El tratamiento que hemos desarrollado es el primero cuya eficacia ha sido probada para el síndrome de Dravet, cuando se administra después de la aparición de las convulsiones espontaneas, y el primero que resultó en una mejora de la función cognitiva en los ratones con síndrome de Dravet. Registramos una patente, y esperamos que en el futuro, el tratamiento llegue a la clínica y ayude a los niños que padecen esta grave enfermedad. Además, actualmente estamos investigando si también puede servir para otras enfermedades genéticas del neurodesarrollo. La plataforma que desarrollamos es una plataforma plug & play para terapias genéticas, y tal vez en el futuro, estaremos en condiciones de cargar en el virus portador diferentes tipos de material genético normal a fin de tratar otras enfermedades”.