Hacia una terapia personalizada

Un nuevo estudio en ratones podría allanar el camino hacia la terapia personalizada para la depresión, la ansiedad y otros trastornos relacionados con el estrés, conocidos por producir efectos diferentes en hombres y mujeres.

(Comunicado de la portavoz del Instituto Weizmann de Ciencias)

La excelencia científica requiere diversidad: una investigación llevada a cabo por hombres y mujeres, por personas de diferentes orígenes y con visiones del mundo variadas. La necesidad de diversidad se extiende a los propios experimentos científicos, pero incluso actualmente la vasta mayoría de los estudios en las ciencias de la vida son realizados solamente en ratones machos, lo cual puede perjudicar los hallazgos, así como nuestra capacidad de realizar la extrapolación a los seres humanos.

Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias aborda este desafío, revelando un detalle inédito referido a cómo el cerebro de ratones machos y hembras, reaccionan de manera diferente al estrés. En el estudio, publicado en Cell Reports, investigadores del laboratorio conjunto del Prof. Alon Chen en el Instituto Weizmann de Ciencias y en el Instituto de Psiquiatría Max Planck de Munich, descubrieron que una subcategoría de las células cerebrales responde al estrés de una manera completamente diferente en hombres y mujeres. Los hallazgos podrían conducir a una mejor comprensión de las condiciones de salud afectadas por el estrés crónico, como la ansiedad, la depresión e incluso la obesidad y la diabetes y podrían allanar el camino hacia las terapias personalizadas para estos trastornos.

Los trastornos mentales y físicos causados por el estrés crónico están en aumento, lo que ejerce una presión significativa en la sociedad. Los mismos afectan tanto a hombres como mujeres, pero no necesariamente del mismo modo. Aunque mucha evidencia sugiere que los hombres y las mujeres afrontan el estrés de un modo diferente, las causas de dichas diferencias aún no han sido comprendidas íntegramente, y en cualquier caso, los tratamientos personalizados para hombres y mujeres todavía están fuera del alcance de la medicina.

Pero investigadores del laboratorio del profesor Chen, que se especializa en el estudio de la respuesta al estrés, plantearon la hipótesis de que los métodos de investigación innovadores podrían ayudar a cambiar el panorama. Estudios anteriores en otros laboratorios habían descubierto algunas diferencias sexuales en la respuesta al estrés, pero esos hallazgos fueron obtenidos utilizando métodos que podrían enmascarar diferencias significativas en las respuestas de células específicas o incluso borrar totalmente las funciones desempeñadas por células relativamente raras. El laboratorio de Chen, en contraste, utiliza métodos avanzados que les permiten a los científicos analizar la actividad cerebral a una resolución sin precedentes-al nivel de la célula individual-y por ende, podría arrojar una nueva luz sobre las diferencias entre los sexos.

“Enfocamos la lente más sensible de investigación en el área del cerebro que actúa como un eje central de la respuesta en los mamíferos, el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo”, señala la Dra. Elena Brivio, quien dirige el estudio. “Al secuenciar las moléculas de ARN en esa parte del cerebro al nivel de la célula individual, pudimos trazar el mapa de la respuesta al estrés en ratones machos y hembras, a lo largo de tres ejes principales: cómo cada tipo de célula en esa parte del cerebro responde al estrés, cómo cada célula expuesta previamente al estrés crónico responde a una nueva experiencia de estrés y cómo estas respuestas difieren entre machos y hembras”.

Los investigadores mapearon la expresión génica en más de 35.000 células individuales, generando una elevada cantidad de datos que proporcionan una imagen de las respuestas al estrés que no tiene precedentes en su alcance y en resaltar las diferencias entre cómo los hombres y las mujeres perciben y procesan el estrés. Como parte del estudio, y preservando los principios del acceso abierto a la ciencia, los investigadores decidieron publicar un mapeo completamente detallado en un sitio web interactivo, que se puso en marcha al mismo tiempo de la publicación del estudio, proporcionando a otros investigadores un acceso conveniente a los datos y fácil de usar. “El sitio web, por ejemplo, les permitirá a los investigadores que están focalizados en un gen específico ver cómo cambia la expresión de ese gen en cierto tipo de célula, en la respuesta al estrés, tanto en hombres como en mujeres”, afirma Brivio.

El mapeo exhaustivo ya ha permitido a los investigadores identificar una larga lista de diferencias en la expresión génica-entre hombres y mujeres, y entre el estrés crónico y estrés agudo. La información demostró, entre otras cosas, que ciertas células cerebrales responden de modo diferente al estrés en hombres y mujeres: algunas células son más susceptibles al estrés en mujeres y algunas otras, lo son en los hombres. La diferencia más significativa fue hallada en un tipo de célula cerebral denominada oligodendrocito-un subtipo de célula glial que brinda apoyo a las células nerviosas y desempeña un papel importante en la regulación de la actividad cerebral. En los hombres, la exposición a condiciones de estrés, en particular el estrés crónico, cambió no solamente la expresión génica en estas células y sus interacciones con las células nerviosas del entorno, sino también su propia estructura. No obstante, en mujeres, no fue observado ningún cambio significativo en estas células, y no fueron susceptibles a la exposición al estrés.

“Las neuronas atraen la mayor parte de la atención científica, pero sólo representan un tercio de todas las células del cerebro. El método que hemos implementado nos permite ver una imagen mucho más rica y plena, incluidos todos los tipos de células y sus interacciones en la parte del cerebro que se halla en estudio”, dice Juan Pablo López, un ex becario postdoctoral en el grupo del profesor Chen y ahora es el jefe de un grupo de investigación en el Departamento de Neurociencia del Instituto Karolinska, en Suecia.

Una presentación esquelética de oligodendrocitos individuales ejemplifica cómo el estrés produce diferentes efectos sobre la estructura de las células cerebrales en ratones machos y hembras. Los oligodendrocitos de los machos pierden complejidad tras la exposición al estrés (arriba); algo que no es observado en estas células en hembras (abajo).

Diversidad básica

Hasta los años ’80, los ensayos clínicos de nuevos fármacos eran realizados solamente en hombres. La visión aceptada era que incluir a mujeres era innecesario, y que ello sólo complicaría la investigación, poniendo en juego nuevas variables como la menstruación y los cambios hormonales. Por las mismas razones, los estudios preclínicos evitaron el uso de animales hembras hasta hace muy poco. Pero ahora se sabe que la variabilidad entre los animales machos, a un nivel molecular y conductual, es habitualmente mayor que entre las hembras, por lo cual no hay motivo para suponer que las hembras complicarían los experimentos más que los machos. Sin embargo, en la investigación básica aun es común realizar experimentos sólo a machos.

“Nuestros hallazgos muestran que cuando se trata de afecciones de salud relacionadas con el estrés, de la depresión a la diabetes, resulta sumamente importante tener en cuenta la variable sexual, dado que la misma tiene un impacto significativo en cómo las diferentes células cerebrales reaccionan al estrés”, explica Chen. “Incluso, si un estudio no se focaliza específicamente en las diferencias entre machos y hembras, es esencial incluir animales hembras en la investigación, especialmente en neurociencia y en ciencias de la conducta, así como resulta importante implementar los métodos de investigación más sensibles, con el fin de obtener un cuadro lo más completo posible de la actividad cerebral”, agrega finalmente la Dra. Brivio.