Investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias identificó un biomarcador que algún día podría permitir que un subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón se beneficie de un tratamiento sin recaídas.

(Comunicado de la portavoz del Instituto Weizmann de Ciencias)

Los no fumadores que han desarrollado cáncer de pulmón pueden ser tratados eficazmente con nuevos fármacos, pero sus temores rechazan rendirse sin luchar. Los fármacos dejan de funcionar a largo plazo porque los tumores adquieren mutaciones secundarias que les permiten evadir el efecto terapéutico de la medicación.

En una investigación publicada hoy en la revista Cell Reports Medicine, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias informan sobre hallazgos que pueden conducir a un tratamiento libre de recaídas para un subgrupo considerable de pacientes con cáncer de pulmón. En un estudio realizado en ratones, los científicos habían identificado un biomarcador que puede ayudar a los médicos a seleccionar pacientes con cáncer de pulmón, que pueden ser tratados con un solo fármaco basado en anticuerpos que probablemente produzca una completa remisión sin una recaída del cáncer.

“Hemos encontrado un biomarcador potencial que puede cambiar la forma en que son tratados en el mundo los pacientes con cáncer de pulmón”, dice el profesor Yosef Yarden del Departamento de Inmunología y Biología Regenerativa del Instituto Weizmann de Ciencias, que dirigió el estudio. “De un modo similar a cómo la presencia de mutaciones en el gen BRCA predice cómo los pacientes con cáncer de mama y ovarios habrán de responder a los fármacos, el nuevo biomarcador podría hacer posible asignar a algunos pacientes con cáncer de pulmón el medicamento especifico con más probabilidades de ayudarlos”.

Centrarse en las mutaciones que importan

La mayor parte de los cánceres de pulmón se deben al tabaquismo, pero la segunda fracción más grande de casos afecta a no fumadores, y está caracterizada por mutaciones en un gen denominado EGFR. La actual investigación comenzó cuando la Dra. Illaria Marrocco, en ese momento, una investigadora postdoctoral en el laboratorio de Yarden, revisó la bibliografía de ensayos clínicos y se dio cuenta de que todos los pacientes con cáncer de pulmón positivo-EGFR estaban siendo tratados utilizando el mismo protocolo de múltiples medicamentos- independientemente de cuál delas 30 mutaciones conocidas de EGFR albergaba en sus tumores individuales. Estos pacientes eventualmente desarrollaron una resistencia al fármaco que condujo a una recaída del cáncer. Marrocco se preguntó, si al clasificar los tumores pulmonares conforme a las mutaciones específicas de EGFR, podría ser posible crear un protocolo de fármacos y alcanzar mejores resultados.

“La observación de la Dra. Marrocco nos inspiró para buscar un biomarcador que podría predecir qué pacientes podrían responder bien a la terapia, según las mutaciones específicas que portan”, afirma Yarden. Los científicos decidieron centrarse en una de las dos variantes genéticas más comunes asociadas con el EGFR en el cáncer de pulmón: la mutación L858R, en la cual un solo aminoácido, entre varios cientos, es reemplazado por otro, en el punto 858 en el EGFR. Esta mutación tiene lugar en aproximadamente el 40% de los pacientes de cáncer de pulmón cuyos tumores están caracterizados por las mutaciones del EGFR.

Los científicos eligieron estudiar la mutación L858R porque, a diferencia de otras mutaciones que afectan al EGFR, tiene un impacto singular en la función del EGFR. “A diferencia de todas las otras mutaciones, esta mutación requiere que los receptores se emparejen en la membrana de la célula cancerosa, después de lo cual, las señales que instruyen la célula para que empiece a replicarse son enviadas al núcleo”, explica Yarden. “Utilizando el modelo de ratón con cáncer de pulmón con la mutación L858R, hemos descubierto que si no se producía este emparejamiento, se daba como un cortocircuito-la señal para iniciar la replicación celular no puede ser enviada al núcleo, y el tumor no crece”.

Luego, los investigadores bloquearon el emparejamiento al tratar a los ratones con un fármaco basado en anticuerpos denominado Cetuximab, conocido por su nombre comercial Erbitux, desarrollado sobre la base de la investigación de Yarden y el difunto profesor Michael Sela. Erbitux ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de cánceres de colon, y de cabeza y cuello.

“Tras el tratamiento con Erbitux, los tumores pulmonares de los ratones se encogieron y no reaparecieron, incluso después de un largo tiempo”, señala Yarden. “Estos resultados indican que, para el mayor número de pacientes con cáncer de pulmón que tienen la mutación L858R, una sola droga podría ofrecer una senda hacia la recuperación total, sin el devastador fenómeno de la recaída del cáncer”.

El nuevo estudio también explica por qué los intentos previos de tratar el cáncer de pulmón mutado con Erbitux había fallado o, en el mejor de los casos, habían producido resultados contradictorios. Yarden explica: “Visto y considerando que los nuevos inhibidores de EGFR fueron aprobados como fármacos para el cáncer de pulmón hace unos 10 años, todos los pacientes ahora reciben estos medicamentos anti-EFGR, independientemente dela identidad y el número de sus mutaciones de EFGR. Son altamente eficaces durante un tiempo, pero permiten la aparición de las mutaciones secundarias que aceleran la recaída del cáncer. En el momento en que se administra Erbitux, es generalmente ineficaz porque solo puede funcionar contra ciertas mutaciones del EGFR. Nuestro estudio demuestra la importancia de preseleccionar a los pacientes con cáncer de pulmón que efectivamente pueden sr tratados con Erbitux desde el inicio, basados en el perfil de sus mutaciones”.

Los científicos afirman que el próximo paso podría ser el lanzamiento de un ensayo clínico para establecer la efectividad de este tratamiento para los pacientes con cáncer de pulmón, algo que será realizado más fácilmente por el hecho de que el Erbitux ya ha sido aprobado para el tratamiento de otros tipos de cáncer. Mientras tanto, Yarden y Marrocco están entusiasmados con el potencial de su investigación para que, eventualmente, tenga un impacto en la práctica clínica. Marrocco expresa: “El bioimarcador L858R podría ayudar a salvar vidas ofreciendo a los médicos una forma de proporcionar un tratamiento farmacológico personalizado para pacientes con cáncer de pulmón que portan la mutación relevante”.